Offre Post-Doc (équipe CHEMBIO) – Synthèse d’une nouvelle série de complexes organogold(III) ayant des propriétés anticancéreuses ; études de la réactivité et de la relation structure-activité

L’équipe CHEMBIO recherche un(e) canditat(e) pour une bourse post-doctorale ayant pour sujet:

“Synthèse d’une nouvelle série de complexes organogold(III) ayant des propriétés anticancéreuses ; études de la réactivité et de la relation structure-activité”

Résumé du projet :  

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De nombreux composés moléculaires d’or(III) présentent une activité anticancéreuse sur des cultures cellulaires et certains d’entre eux sont même actifs in vivo. Cependant, contrairement aux composés iso-électroniques et isostructuraux du platine(II) tels que le cisplatine et l’oxaliplatine, ces complexes ne ciblent pas sensiblement l’ADN, mais agissent plutôt selon différents modes d’action qui ne sont pas encore totalement élucidés.

Nous avons récemment présenté plusieurs séries de complexes cationiques biphényles d’or(III) comprenant une variété de ligands mono- ou bidentés P, N ou C (séries A-E) qui montrent une stabilité remarquable dans des conditions réductrices, contrairement à d’autres complexes d’or(III) qui sont facilement réduits en présence de glutathion. Tous ces complexes présentent une activité antiproliférative sur les cellules du cancer du poumon ainsi que sur les cellules du cancer du sein triple négatif, avec des IC50 de l’ordre du nanomolaire au micromolaire inférieur. La microscopie de fluorescence X par rayonnement synchrotron (SR-XRF) de cellules exposées à un complexe de la série B a montré une accumulation préférentielle de l’or dans les mitochondries, tandis que la spectroscopie d’absorption des rayons X (XAS) a démontré que le composé restait inchangé après 4 heures d’incubation. Cela indique que l’activité biologique est liée à la structure du complexe. En revanche, les composés de la série C s’accumulent préférentiellement dans les mitochondries ou les lysosomes en fonction de la capacité du ligand phosphine à se dissocier et à libérer un site de coordination vacant. L’analyse XAS des cellules traitées par les mêmes complexes a clairement mis en évidence un changement de la sphère de coordination avec une coordination probable d’un ligand soufré à la place de la phosphine. Dans ce cas, l’activité biologique est (partiellement) liée à la réactivité du complexe.

Dans le cadre du projet Goldspec qui vise à élucider les biotransformations survenant aux complexes dans le contexte cellulaire, la première tâche sera consacrée à la synthèse d’une sonde fluorescente on/off pour suivre la dissociation du ligand phosphine dans les cellules en utilisant la microscopie à fluorescence ou la cytométrie de flux. Pour atteindre cet objectif, une phosphine contenant un luminophore et le complexe correspondant (série D) seront synthétisés. La phosphine devrait être faiblement fluorescente en raison de l’extinction par PET, tandis que le complexe correspondant devrait être hautement fluorescent.

La deuxième tâche consistera à synthétiser des ligands bidentés contenant de la phosphine et des complexes biphényles d’or(III) (série F). Le ligand devrait être hémilabile avec une propension de la partie phosphine à se dissocier en fonction des substituants du phosphore et de la longueur du pont alkyle. Cette hémilabilité flexible devrait à son tour induire une modulation de la cytotoxicité en fonction du rapport entre les formes fermées et ouvertes, ce qui permettrait d’établir une relation entre la structure et l’activité.

Profil recherché : 

– Les candidats doivent être titulaires d’un doctorat en chimie.
– Avoir une expérience postdoctorale de moins de deux ans.
– Grande expertise en chimie organique/organométallique.
– Un intérêt pour la biologie sera un atout.

Durée : 

18 mois, début du contrat provisoire le 1er septembre 2024

Pour candidater: 

– un CV détaillé (2 pages),
– une lettre de motivation
– deux lettres de recommandation
Date limite de dépôt des candidatures le 15 juin 2024
– Entretiens entre le 16 juin et le 30 juin

Contact : Benoit Bertrand (e-Mail)