Offre de thèse (équipe CHEMBIO) – Déaromatisation de composés hétérocycliques avec le méthyl coumalate par une catalyse aux carbènes N-hétérocycliques

L’équipe CHEMBIO recherche un(e) canditat(e) pour une bourse de thèse ayant pour sujet:

“Déaromatisation de composés hétérocycliques
avec le méthyl coumalate par une catalyse
aux carbènes N-hétérocycliques”

Résumé du projet :  

Le remplacement en chimie du pétrole et de ses dérivés par des composés bio-sourcés et renouvelables attire toujours une grande attention. Guidé par un des principes fondamentaux de la chimie verte, plusieurs groupes utilisent de tels composés bio-sourcés pour la synthèse de médicaments, d’insectisides, de plastiques etc…

Dans ce contexte le méthyl coumalate (MC) est un « synthon » important du fait de sa structure moléculaire ; il s’agit d’une 2-pyrone substituée par une fonction ester méthylique en position 5. Le methyl coumalate bio-sourcé est produit par fermentation du glucose pour former de l’acide malique qui, après dimérisation, conduit à l’acide coumalique finalement estérifié pour donner le méthyl coumalate. Ce processus est hautement efficient car à partir d’une molécule de glucose deux molécules d’acide malique sont produites.

Nous avons utilisé d’ores et déjà le méthyl coumalate dans une thèse et trois stages post-doctoraux, et ce dans de nombreuses réactions qui ont permis l’accès à des structures originales. Des mécanismes impliquant des réactions en cascade ont été mis en évidence.

Dans ces cascades sont notamment impliquées des réactions 6-π électrocycliques. Ainsi nous avons étudié la régiochimie d’addition torquosélective d’organomagnésiens et d’organo-cuivreux en vue de la synthèse d’acides diénoiques ou d’esters insaturés (ref.1-2). Par ailleurs la réactivité du MC a été étudiée dans le cadre d’une approche de synthèse totale : la Gentiopicroside (réf 3). Puis des réactions en cascade avec des composés 1,3-dicarbonylés ont ouvert un accès à des structures 2-pyranes (réf. 4).

Nous avons augmenté le caractère « chimie verte » en réalisant des réactions sans solvant ; ainsi par des réactions de cycloadditions [4+2] nous avons préparés des produits benzène-trifluorométhyl (réf. 5).

L’utilisation pour la première fois de la réaction de Baylis-Hillman avec le MC a été publié (réf. 6). Une cycloaddition [3+3] formelle aura donné la possibilité de déaromatiser de nombreux composés hétéroaromatiques et la synthèse de nouveaux fluorophores permettant le marquage de biomolécules (réf. 7).

Et enfin une seconde réaction de déaromatisation de pyridines catalysée au Fe(TTP)Cl a conduit à la synthèse d’une grande variété d’azépines (réf. 8) (Schéma 1).

Le projet de thèse concernera, à partir du MC, la synthèse de nombreux hétérocycles basés sur les principes de chimie verte.

Le projet principal concernera des réactions de pyramidalisation et de déaromatisation de composés hétéroaromatiques, sachant qu’en chimie thérapeutique la création de molécules chirales à partir de composés plans, le plus généralement aromatiques, est un enjeu important.

Un exemple est présenté pour une réaction de cycloaddition formelle [4+3] catalysée par un NHC (Schéma 2).

Profil recherché : 

– Candidat ayant un Master spécialité Chimie Organique. 
– Compétences techniques en chimie organique et organo-métallique (réactions chimiques (milieu inerte) et techniques de purification)
– Compétences en analyse RMN 1D et 2D et en spectroscopie en général.
– Niveau d’anglais requis: Intermédiaire supérieur: Vous pouvez utiliser la langue de manière efficace et vous exprimer précisément.

Durée : 

36 mois à partir de octobre 2024

Pour candidater: 

– Envoyer une lettre de motivation,
– un CV détaillé
– et le nom ou l’adresse d’au moins une personne de référence

Contact : Luc DECHOUX (e-Mail)

Mots clés: 
Déaromatisation, N-Heterocycles Carbènes, Chimie verte, Pyramidalisation enantiosélective, Hétérocycles, Méthyl coumalate

Références

1) J. Agarwal, O. Bayounes, S. Thorimbert, L. Dechoux, RCS Advances, 2014, 4, 2772-2775.

2) K. Plevova, L. Chang, E. Martin, Q. Llopis, L. Dechoux, S. Thorimbert, Adv. Synth. Catal., 2016, 358, 3293-3297.

3) S. Wu, Y. Zhang, J. Agarwal, E. Mathieu, S. Thorimbert, L. Dechoux, Tetrahedron 2015, 71, 7663-7669.

4) L. Chang, K. Plevova, S. Thorimbert, L. Dechoux, J. Org. Chem, 2017, 82, 5499-5505.

5) L. Chang, N. Klipfel, L. Dechoux, S. Thorimbert, Green Chem. 2018, 20, 1491-1498.

6) L. Chang, S. Thorimbert, L. Dechoux, Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 2784-2791.

7) L. Chang, N. Fischer-Durand, G. Gontard, B. Bertrand, S. Thorimbert, L. Dechoux, ChemSusChem, 2021, 14, 1821-1824.

8) A. Mamontov, L. Chang, H. Dossmann, B. Bertrand, L. Dechoux, S. Thorimbert, Org. Lett., 2023, 25, 256-260.
Fischer-Durand, G. Gontard, B. Bertrand, S. Thorimbert, L. Dechoux, ChemSusChem, 2021, 14, 1821-1824.