Soutenance de thèse de Rebecca Churamani (GOBS)

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Lundi 22 avril 2024
à 14h00

Campus Pierre et Marie Curie
Bât. Esclangon
Amphithéâtre Durant

Rebecca Churamani, doctorante dans l’équipe GOBS, présentera sa thèse intitulée:

« Assemblages supramoléculaires de cyclodextrines fonctionnalisées comme vecteurs de transfection pour l’ARN messager »

devant un jury composé de :

Pr. Mélanie Ethève-Quelquejeu, Université Paris-Cité (Rapporteure)

Dr. Gilles Guichard, Université de Bordeaux (Rapporteur)

Pr. Joanne Xie, ENS Paris-Saclay (Examinatrice)

Dr. Ghislaine Vantomme, Université d’Eindhoven (Examinatrice)

Pr. Philippe Guégan, Sorbonne Université (Examinateur)

Cette soutenance se déroulera à huis clos et seules les personnes autorisées pourront y assister. 

Résumé:

Avec l’émergence des vaccins à ARN messager (ARNm) et les multiples applications de ce dernier en thérapie génique, il devient crucial de développer davantage ce domaine médical. Néanmoins la délivrance d’ARNm par transfection reste un défi. Les virus sont connus pour être des vecteurs de matériel génétique supramoléculaires très efficaces. Parmi eux, le virus de la mosaïque du tabac dont la capside s’auto-assemble coopérativement avec de l’ARN, a inspiré notre groupe pour concevoir un virus artificiel à base de cyclodextrines (CDs) pour délivrer l’ARNm.

Notre groupe a synthétisé une CD cationique portant un pont ammonium et sur le côté duquel est fonctionnalisé un groupement adamantyle. Il a été démontré que celle-ci est capable de s’auto-assembler en un polymère supramoléculaire avec des ADNs simple et double brins (ADNsb et ADNdb) en formant de fines fibres où les CDs entourent les molécules d’ADN. Cependant, avec de l’ADNsb, les fibres prennent plus de temps à se former permettant de suivre leur mécanisme d’assemblage par cryo-EM. Etonnamment, un léger changement de structure où l’unité adamantyle est dorénavant placée au centre du pont de la CD entraîne un changement drastique de l’architecture du co-assemblage : des nanotubes ont été obtenus à la place des fibres.

La construction de ces nanotubes suit un chemin d’assemblage multi-étapes qui a été élucidé par des expériences de cinétique en cryo-EM. Afin d’appliquer ce système à la transfection par de l’ARNm, une série de CDs analogues a été synthétisée en modifiant leurs propriétés de lipophilie et d’auto-assemblage. L’ensemble de ces CDs n’a cependant pas montré d’efficacité de transfection in vitro. Pour résoudre ce problème, une nouvelle génération de CD amphiphiles s’auto-assemblant en nanoparticules avec de l’ADN ou de l’ARNm a été conçue et il a été prouvé que certaines d’entre elles transfectaient des cellules par de l’ARNm. Il a aussi été montré que des CDs analogues auxquelles la propriété de s’auto-assembler a été retirée ne pouvaient pas transfecter.

Ainsi, dans ce travail, il a été démontré que le contrôle de la morphologie de ces assemblages coopératifs par modifications précises de la structure des CDs permettait de concevoir un vecteur de transfection innovant et prometteur pour l’ARNm.

Mots clés : Cyclodextrine, ARNm, polymère supramoléculaire, transfection, coopérativité.

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