Dernière publication – équipe MACO

Unveiling the Full Dynamical and Reactivity Profiles of Acetylcholinesterase: A Comprehensive All-Atom Investigation

L’acétylcholinestérase est l’une des plus importantes sérine hydrolases connues qui régissent le système nerveux des mammifères. Sa vitesse élevée, à la limite de la diffusion, combinée à son site actif enfoui, en a fait un sujet de recherches approfondies au cours des dernières décennies. Malgré plusieurs études axées sur les détails atomistiques des différentes étapes, aucune étude théorique complète de l’ensemble du cycle catalytique n’a encore été rapportée.

Dans ce travail, nous présentons un flux de travail intuitif visant à décrire les profils dynamiques et réactifs complets de l’AChE en couplant des simulations de dynamique moléculaire dirigées pour la diffusion du ligand et des calculs hybrides de mécanique quantique/mécanique moléculaire pour déchiffrer la réactivité complète du substrat au sein de l’enzyme.

Cette approche globale permet d’avoir une vision plus large des interconnexions entre chaque étape qui ne serait pas facilement accessible si les deux étapes étaient étudiées indépendamment. Nos simulations révèlent que, bien que les étapes individuelles n’indiquent aucune étape fortement limitante, une réorganisation des molécules d’eau du solvant entre les processus d’acylation et de désacylation à travers la réactivité entraîne un coût énergétique de 20 kcal/mol. La barrière observée surpasse toutes les autres et révèle un fort effet de polarisation agissant sur les molécules d’eau à proximité du site actif. Une simulation de dynamique moléculaire polarisable AMOEBA tend à confirmer cette hypothèse en capturant un moment dipolaire substantiel (3,10 D) sur la molécule d’eau la plus proche du site de réaction.

Ces résultats mettent en lumière la corrélation cruciale entre cette réorganisation de l’eau à haute énergie et la polarisation des molécules d’eau confinées. Par conséquent, la prise en compte et la modélisation des molécules d’eau enfouies (polarisables) sont d’une importance capitale lors de la modélisation de l’activité enzymatique complète. Par conséquent, ce travail fournira également des informations précieuses pour les recherches futures sur les enzymes apparentées ayant des sites actifs enfouis.

F. Célerse,  L. Lagardère,  Y. Bouchibti,  F. Nacho,,  L. Verdier ,  J.-P. Piquemal, and  E. Derat
ACS Catal. 2024, 14, XXX, 1785–1796
doi.org/10.1021/acscatal.3c05560